*仅供医学专科东谈主士阅读参考李宗瑞继母

T-DXd为HER2非Exon19/20突变晚期NSCLC颅内及全身多发转化患者提供更优转圜颐养有遐想。

案件详细

55岁女性患者，2019年7月因咳嗽首次就诊，确诊为中央型非小细胞癌肺（NSCLC）伴肝、骨、。基因检测袒露EGFR野生型，ALK、ROS1、cMET无突变，PD-L1抒发3%。患者启动拒却颐养，后因肩部剧痛于2020年5月再次就诊，脱手接纳免疫+化疗+靶向颐养。2020年11月复查袒露部分缓解（PR），后续颐养包括免疫+靶向督察颐养及口服长春瑞滨化疗。2023年6月疾病进展（PD），活检袒露ERBB2（HER2）阳性（17番外显子突变），随后接纳德曲妥珠单抗（T-DXd）颐养，2024年6月复查袒露肺病灶PR，2024年9月复查辅导病灶执续缓解中。患者仍在接纳颐养，PFS3已跳动17个月。颐养历程中出现的不良响应如胃肠谈响应和骨髓阻难，均经相应处置得到适度。

病例顺服

基本情况及现病史

患者女性，55岁，2019年7月因“咳嗽咳痰”就诊。PET-CT扫尾袒露：右下肺叶近肺门灶，纵隔8组小淋衔尾，肝S7结节，左侧肱骨病变，糖代谢增高，琢磨中央型肺癌并吞以上部位转化。纤支镜查抄袒露：右下叶启齿新生物，管腔基本十足堵塞。病理会诊为NSCLC。

基因检测：EGFR野生型，ALK、ROS1、CMET均无突变，PD-L1 3%+。免疫组化：CK7（+++），TTF1（+++），NapsinA（+++），P40（-），P63（-），Ck5/6（-）。

患者起首拒却颐养。2020年5月，因肩部剧烈痛苦再次住院就诊，CT、MR、ECT查抄袒露：右肺中、下叶支气管变窄，顽固并软组织肿块酿成，顺应肺癌，伴右肺中世、下叶结巴性肺不张，辅导PD并吞纵隔多发淋衔尾、肝脏、骨、脑转化。刻下会诊为：肺腺癌（cT4N2M1c，ⅣB期，肝、骨、脑转化，EGFR、ALK、ROS1（-）、PD-L1（3%））。

2020-05影像学查抄扫尾

晚期一线颐养及疗效评估

2020年5月25日至2020年10月3日，患者拒却脑及局部放疗，接纳6疗程免疫+AP化疗+抗血管生成药物颐养（替雷利珠单抗200mg ivd d1 q3w、培好意思曲塞750mg ivd d1+卡铂400mg ivd d1 q3w、贝伐珠单抗600mg ivd d1 q3w）。2020年11月复查CT、MR辅导PR。

2020年10月30日至2021年4月28日，患者接纳8程免疫+抗血管生成药物督察颐养（替雷利珠单抗200mg ivd d1 q3w +贝伐珠单抗400mg ivd d1 q3w）。2021年5月复查CT辅导：肺病灶PD；肝、脑病灶疾病踏实（SD）。PFS1为12个月。

2021-05 CT查抄扫尾

晚期二线颐养及疗效评估

2021年5月22日至2021年8月11日，患者再次接纳了4疗程免疫+抗血管生成药物颐养+TC有遐想化疗（替雷利珠单抗200mg ivd d1 q3w +贝伐珠单抗400mg ivd d1 q3w +白卵白紫杉醇400mg ivd d1 q3w +卡铂400mg ivd d1 q3w）。2021年9月复查辅导CT辅导肺病灶达PR；肝、脑病灶SD。

2021年9月至2023年3月，患者转而采纳免疫+抗血管生成药物颐养+口服长春瑞滨化疗有遐想督察颐养（替雷利珠单抗200mg ivd d1 q3w +贝伐珠单抗400mg ivd d1 q3w +长春瑞滨40mg 每周一、三、五口服）。2023年3月复查CT袒露SD。

2023-03 CT查抄扫尾

2023年4月至2023年5月：行2程抗血管生成药物颐养+口服长春瑞滨化疗督察颐养（贝伐珠单抗300mg ivd d1 q3w +长春瑞滨40mg 每周一、三、五口服）。2023年6月复查CT辅导PD，PFS2为2年。

2023-0 6 CT查抄扫尾

晚期三线颐养及疗效评估

2023年6月至2023年8月：2疗程贝伐珠单抗+GP（贝伐珠单抗300mg ivd d1 q3w +吉西他滨1.4g ivd d1、8 q3w +顺铂90mg ivd d1 q3w）。2023年8月复查CT及颅脑MR袒露肺部及颅脑病灶SD。

2023-08 CT查抄扫尾

2023年6月活检扫尾辅导ERBB2 p.V659E突变。2023年8月，患者脱手接纳15疗程T-DXd（270mg ivd d1 q3w），2024年6月，疗效评估为PR，2024年9月复查辅导病灶执续缓解。患者现在仍在接纳颐养，PFS3已跳动17个月。

2023.8于今肿瘤象征物的变化

2024.06与2023.08 CT对比袒露肺病灶PR

2024.06与2023.08 CT对比袒露肺病灶PR

2024-09 CT辅导肺病灶执续缓解

T-DXd药物不良响应及处置李宗瑞继母

不良响应主要为恶心吐逆、肝肾挫伤和骨髓阻难，GRADE评分主要在1-2级。用药时代，患者旧例接纳苯海拉明20mg、阿瑞匹坦胶囊（1盒，3粒）、奥好意思拉唑20mg、昂丹司琼8mg以护胃止吐，以及地塞米松抗炎，肝损时加多护肝颐养并搭配中药。经过两程颐养（2023年9月5日）后，患者肾功能查抄袒露肌酐79μmol/L，GRADE评分为1级，仅需不雅察。完成第三程颐养（2023年9月27日）时，肝酶升高，γ-谷氨酰基转化酶168U/L，GRADE评分为2级，因此赐与天晴甜密50mg静脉输注护肝。经过第五程颐养（2023年11月15日），肝酶再次升高至142U/L，GRADE评分为2级，赐与天晴甜密100mg静脉输注。第七程颐养后（2024年1月31日），白细胞计数为3.85×10 9 /L，接近过去值下限，赐与地榆升白片4片逐日三次服用。第十程颐养后（2024年2月24日），白细胞计数降至3.12×10 9 /L，中性粒细胞计数为1.55×10 9 /L，GRADE评分1级，赐与艾贝格司亭α打针液20mg增白。第十一程颐养后（2024年5月20日），γ-谷氨酰基转化酶升高至184U/L，GRADE评分为2分，赐与易善复胶囊处置。在第十二程颐养后（2024年6月13日），白细胞计数还原至3.68×10 9 /L，再次赐与地榆升白片颐养。

病例考究

众人点评

一、HER2突变晚期NSCLC脑转化患者的颐养逆境与挑战

病例叙述详备展示了一位晚期肺癌患者的复杂颐养历程，患者不仅存在脑转化，且在基因检测中发现了HER2_V659E（17番外显子）生僻突变。数据袒露，中国NSCLC患者中，HER2突变的发生率约为2-4%，而在系数HER2突变中，跨膜区域的V659E突变仅占约4.1% [1] 。该生僻突变以及脑转化的发生齐为颐养有遐想的遴荐带来不小挑战。

尽管NSCLC患者中HER2突变的比率不高，但鉴于我国强大的东谈主口基数，患者群体相对强大，晚期NSCLC后线颐养畛域仍存在无数未被知足的临床需求。HER2突变NSCLC的诊疗施行中，化疗集中免疫颐养、酪氨酸激酶阻难剂（TKI）及化疗集中抗血管药物等有遐想疗效并不高出理念念，客不雅缓解率（ORR）仅10%-40%，中位PFS为3-6个月[2-6]。此外，TKI在HER2突变NSCLC脑转化患者中的疗效亦较差，ORR为25%，中位PFS为5.5个月[7]。

与此同期，与EGFR突变比拟，HER2突变NSCLC患者颐养历程中更易发生脑转化 [8] 。而HER2突变NSCLC脑转化患者的中位总生计期（OS）显耀低于非脑转化患者（1.2年 vs 2.5年）。现在，脑转化患者的颐养主要基于全身颐养并辅以局部颐养，如外科手术、全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRT）。相干词，血脑樊篱（BBB）的存在使得大部分药物难以灵验到达脑骨子和脑膜流毒，给NSCLC脑转化患者的全身颐养带来了首要挑战。尽管小分子TKI在穿透BBB方面有所改善，但其颅内疗效仍不睬念念。举例，CTONG1702以及CTONG1705征询的部分数据标明 [9] ，基线9例伴有脑转化患者，6例在吡咯替尼颐养后发生进展，其中颅内进展2例（22.2%），颅外进展2例（22.2%），颅内和颅外进展2例（22.2%），脑转化亚组中位OS也彰着低于非脑转化亚组（11.0个月 vs 17.8个月）。因此，针对HER2突变NSCLC脑转化患者，现存的颐养有遐想存在显耀的临床需求未被知足，要紧需要修复新的颐养战略。

本病例中，患者起始拒却参与颐养，直到症状加剧并随同多脏器转化后才再次就医。在随后推行的颐养有遐想中，患者资历了多种组合疗法，包括化疗、免疫颐养及靶向颐养，但在病程早期的化疗及免疫颐养中，换用多种不同药物后仍出现PD。这一气候在临床施行中并不生僻，尤其是在存在特定基因突变和多脏器转化的病例中，传统疗法对癌症细胞的杀伤效用经常受到耐药性的影响从而导致疗效下落。尽管患者接纳了包括替雷利珠单抗和贝伐珠单抗在内的多种有遐想，并在某些时点取得PR，但总体而言，患者对化免疗法的响应较差，进一步突显了探索新式颐养有遐想克服疗效瓶颈的关键性。

二、T-DXd为HER2突变晚期NSCLC脑转化患者开荒全新颐养出息

连年来，抗体药物偶联物（ADC）在实体肿瘤颐养畛域飞速崛起，在HER2阳性NSCLC的颐养中不异取得了显耀蹂躏。基于DESTINY-Lung02（DL02）和DESTINY-Lung05（DL05）征询，继本年2月4日取得CDE优先审评之后，NMPA于10月9日线路批准T-DXd单药用于颐养存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接纳过至少一种系总揽疗的不能切除的局部晚期或转化性NSCLC成东谈主患者。算作肺癌畛域首个获批的ADC药物，T-DXd再行界说了以单克隆抗体、TKI和化疗为主的HER2突变NSCLC的传总揽疗阵势。

传统上，由于BBB的存在，大分子系总揽疗药物的穿透力被觉得较差，难以灵验地穿越血脑樊篱以阐明颅内抗肿瘤作用。相干词，已有征询 [10] 标明，大分子药物粗略通过已更正的BBB渗入至脑转化灶，挑战了“无法穿透BBB”和“疗效欠安”的传统领略。此外，临床前征询标明 [11] ，T-DXd粗略灵验阻难脑转化患者来源的异种移植（PDX）小鼠模子中的肿瘤滋长，显耀蔓延生计期，并在恩好意思曲妥珠单抗（T-DM1）耐药的PDX脑转化模子中也袒显露精采抗肿瘤活性。这些发现辅导T-DXd在HER2突变型NSCLC脑转化患者的后劲值得进一步临床征询。

DL02征询探索了T-DXd针对HER2突变晚期经治NSCLC的最好剂量。证据2024年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的最终分析扫尾 [12] ，T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组均线路出具有临床道理的疾病缓解，其中5.4mg/kg组的证据ORR（cORR）为50%，中位PFS长达10个月，中位OS长达19个月。而况与6.4mg/kg组比拟，5.4mg/kg组的安全性更优。2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）公布的亚洲东谈主群（日本、韩国和中国台湾）数据与总东谈主群具有一致获益趋势 [13] 。值得防守的是，DL02征询中纳入几例非19/20外显子的HER2突变患者，不异取得了精采的疗效，这意味着T-DXd针对生僻HER2突变患者不异粗略带来精采的疗效获益。DL05征询算作DL02的中国桥接磨砺，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在中国HER2突变晚期NSCLC后线颐养中的疗效和安全性。2024年好意思国癌症征询协会（AACR）年会公布的扫尾袒露 [14] ，尽管入组患者的既往颐养情况高出复杂，为后续颐养增添了难度，但T-DXd如故取得了令东谈主荧惑的疗效，ICR评估的cORR高达58.3%，1例十足缓解（CR），41例PR，疾病适度率（DCR）达到91.7%，12个月PFS率为55.1%。

此外，关于脑转化患者，T-DXd不异展现出了精采的疗效与安全性。2023年ESMO年会上公布了DESTINY-Lung01（DL01）和DL02征询汇总分析扫尾 [15] 。该汇总分析扫尾纳入DL01征询截止至2021年12月3日的数据和DL02征询截止至2022年12月23日的数据，将患者分为5.4mg/kg组和6.4 mg/kg组，其中5.4mg/kg组纳入32例脑转化和70例无脑转化患者。扫尾标明，关于伴或不伴有脑转化的患者，5.4mg/kg均袒显露显耀疗效。5.4mg/kg组中，脑转化患者的cORR为46.9%，无脑转化患者为50.0%。中位PFS分歧为7.1个月和18.0个月，中位OS分歧为13.6个月和19.5个月。

德曲妥珠单抗5.4 mg/kg组的基线特征、疗效、安全性数据

在颅内疗效方面，T-DXd 5.4mg/kg组不异辅导更好的颅内搪塞，颅内疾病适度率（IC-DCR）为92.9%，中位颅内缓解执续时期（IC-DOR）为9.5个月。DL01征询和DL02征询汇总分析标明，T-DXd单药具有精采的颅内效用。基线存在和不存在脑转化的患者对德曲妥珠单抗颐养的全身响应扫尾相似。安全性方面，脑转化和无脑转化患者的安全性扫尾也相似。

要而论之，针对HER2突变的靶向颐养，尤其是如T-DXd这类新兴疗法，为在传统化疗和免疫颐养效用欠安的患者提供了新的颐养遴荐。本病例中，关于相对相对重生僻的HER2 17番外显子突变的脑转化患者在接纳T-DXd颐养后取得了PR，PFS长达17个月，且仍在执续获益中。期待改日的征询应不息潜入对HER2突变偏执临床特征的理解，以优化颐养战略，进一步莳植晚期肺癌患者的生计率和生活质地。

病例提供和点评众人

何春霞

广东省中病院 肿瘤科

副主任大夫

中国中医药信息学会中医临床药学分会理事会理事

广东省中西医结合学会委员

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专科委员会委员

广东省中医药学会委员

广东省女大夫肺癌专委会委员

广东省健康科普促进会中医肿瘤分会常务委员

从事中西医结合肿瘤内科的临床医疗、教学和科研使命近20年，主执及参与国度级和省部级课题10余项，发表多篇SCI及CSCD学术论文。

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参考文件：

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